Figlio secondogenito di Rinaldo Piaggio, subito dopo la laurea in Economia e commercio presso l’Università di Genova, nel 1927, fa il suo ingresso nell’azienda di famiglia. In quel momento la Piaggio & C. possiede quattro stabilimenti, due in Liguria, a Sestri Ponente e Finale Ligure, dedicati alla produzione di arredi navali e materiale rotabile, e due in Toscana, a Pisa e Pontedera, in cui sono concentrate le produzioni legate all’industria aeronautica. Iniziato durante la grande guerra con l’attività di riparazione di velivoli e costruzione di parti di aereo (eliche, ali e carlinghe), lo sviluppo della Piaggio nel settore aeronautico aveva conosciuto un primo importante salto di qualità con l’avvio della produzione, nel 1922, del modello P1, il primo aereo bimotore progettato interamente all’interno dell’impresa, e del modello P2, il primo monoplano militare, nel 1924.

Mentre il fratello maggiore Armando (1901-1978) assume la responsabilità degli stabilimenti liguri, il giovane Piaggio viene destinato alla direzione della sezione aereonautica dell’azienda. La sua gestione si pone inizialmente in perfetta continuità con le scelte imprenditoriali del padre, caratterizzate dalla costante attenzione alla ricerca e sviluppo e dall’obiettivo di fare della Piaggio di Pontedera un centro di eccellenza nella progettazione, riunendo i migliori ingegneri aereonautici italiani, quali Giovanni Pegna e Giuseppe Gabrielli. Nel 1931, nonostante la fase molto critica per l’impresa - a causa della crisi internazionale le commesse crollano e il bilancio fa registrare quasi 3 milioni di lire di perdite – Piaggio assume il noto progettista e inventore Corradino D’Ascanio; questo consente all’impresa di sviluppare in maniera innovativa la produzione delle eliche, soprattutto quella a passo variabile brevettata dall’ingegnere abruzzese, e di avviare progetti di frontiera relativi alla realizzazione di prototipi di elicottero, ignorati però, in quel momento, dal ministero dell’Aeronautica. La domanda di aerei, soprattutto militari, cresce invece in seguito alla politica di espansione coloniale del regime fascista e per lo stabilimento di Pontedera questo significa un aumento delle commesse e la crescita dell’occupazione: da 200 dipendenti nel 1930 si passa ai 2.000 circa del 1936. Nel 1937 viene assunto un altro brillante progettista, l’ingegnere Giovanni Casiraghi, a cui si deve il modello P108, il primo quadrimotore Piaggio, considerato una delle pietre miliari della storia aziendale, nonostante venga prodotto in un numero limitato di esemplari.

Enrico, già da tempo responsabile dello sviluppo della branca aereonautica dell’azienda, alla morte del padre, nel 1938, assume la carica di amministratore delegato insieme al fratello Armando: la divisione dei ruoli riconferma gli equilibri già delineati nel periodo precedente, con l'impresa centrata sui settori ferroviario e navale, affidati al primogenito, mentre il secondo continua a occuparsi dello stabilimento di Pontedera. L’industria aeronautica rimane un settore promettente ma ancora penalizzato da una domanda interna limitata: nonostante i risultati di alto livello tecnologico, sia nella produzione motoristica sia in quella di velivoli – tra il 1937 ed il 1939 i motori Piaggio conseguono 21 primati, tra i quali il primato in altezza (17.083 metri) - la notevole attività di progettazione e di costruzione di modelli ha un esito industriale modesto; si calcolano ben 33 nuovi progetti tra il 1937 e il 1943, ma solo tre sfociano in prodotti commerciali. Le cose non cambiano durante la seconda guerra mondiale quando, oltre a ricevere poche ordinazioni statali, l’impresa subisce numerose devastazioni e sottrazioni di materiale. Piaggio è inoltre gravemente ferito a Firenze nel settembre del 1943 dal colpo di pistola sparatogli da un ufficiale della neocostituita Repubblica di Salò.

Nel dopoguerra, mentre il fratello riprende faticosamente negli impianti liguri le fila del settore aeronautico e segue il ripristino delle linee di produzione tradizionale dedicate all'arredamento navale e ferroviario, Piaggio decide di avviare negli stabilimenti toscani un percorso imprenditoriale del tutto nuovo, incentrato sulla produzione industriale di un mezzo di trasporto semplice, a due ruote, leggero e a basso costo, caratterizzato da consumi modesti e adatto alla guida di tutti, comprese le donne: lo scooter.